Cancro: perché i test devono migliorare

I ricercatori continuano a sviluppare nuovi farmaci per combattere il cancro e mentre alcuni sono effettivamente efficaci, altri non mantengono mai la loro promessa.

Un nuovo studio ora spiega perché molti farmaci antitumorali potrebbero non funzionare come pensano i loro sviluppatori. Ma all’interno del problema sta anche la soluzione.
Il cancro colpisce milioni di persone in tutto il mondo e, in alcuni casi, non risponde alle forme di terapia che i medici prescrivono di solito.

Per questo motivo, i ricercatori continuano a cercare farmaci sempre più efficaci in grado di bloccare il cancro. A volte, queste nuove terapie sono all’altezza delle aspettative dei loro sviluppatori, mentre altre volte non sono all’altezza.

Mentre la ricerca di migliori farmaci antitumorali continua, un nuovo studio ha scoperto che molti dei nuovi farmaci che funzionano spesso prendono di mira meccanismi diversi rispetto a quelli per cui gli scienziati li intendevano.

Questo potrebbe anche spiegare perché molti nuovi farmaci non funzionano.

La scoperta proviene da un team di scienziati del Cold Spring Harbor Laboratory di New York, che inizialmente aveva deciso di studiare una questione diversa. Jason Sheltzer, Ph.D. e il team inizialmente volevano identificare i geni che avevano legami con bassi tassi di sopravvivenza tra le persone che ricevevano il trattamento del cancro.

Ma questo lavoro li ha portati a trovare qualcosa che non si aspettavano: che MELK , una proteina precedentemente legata alla crescita del cancro, non influisce sulla progressione del tumore.

Poiché i tumori del cancro contengono alti livelli di MELK, i ricercatori avevano pensato che le cellule tumorali usassero questa proteina per proliferare. Pensavano che arrestando la produzione di MELK, ciò avrebbe rallentato la crescita tumorale .

Tuttavia, Sheltzer e colleghi hanno scoperto che questo non era vero. Quando hanno usato la tecnologia specializzata di editing genetico (CRISPR) per “spegnere” i geni che codificavano la produzione di MELK, si è scoperto che ciò non influiva sulle cellule tumorali, che continuavano ad aumentare come prima.

Se un obiettivo terapeutico che i ricercatori ritenevano fosse così promettente non funzionava come previsto dagli scienziati, questo potrebbe valere anche per altri obiettivi terapeutici? “La mia intenzione era di indagare se MELK fosse un’aberrazione”, osserva Sheltzer.

Falsi presupposti per nuovi farmaci?


Nel presente studio – i cui risultati compaiono sulla rivista Science Translational Medicine – Sheltzer e colleghi hanno studiato se il “meccanismo d’azione” descritto di 10 nuovi farmaci rappresenti accuratamente il loro funzionamento.

I ricercatori hanno testato tutti e 10 i farmaci in studi clinici, con l’aiuto di circa 1.000 volontari, tutti i quali avevano ricevuto una diagnosi di cancro.

“L’idea di molti di questi farmaci è che bloccano la funzione di una determinata proteina nelle cellule tumorali”, spiega Sheltzer.

“E quello che abbiamo mostrato è che la maggior parte di questi farmaci non funziona bloccando la funzione della proteina che sono stati segnalati per bloccare. Quindi questo è ciò che intendo quando parlo di meccanismo d’azione”, continua Sheltzer.

Il ricercatore suggerisce inoltre che “[in qualche modo, questa è una storia della tecnologia di questa generazione”. Gli investigatori spiegano che prima che la tecnologia di modifica genetica diventasse un mezzo più diffuso per fermare la produzione di proteine, gli scienziati usavano una tecnica che permetteva loro di agire sull’interferenza dell’RNA.
Questo è un processo biologico attraverso il quale le molecole di RNA aiutano a regolare la produzione di proteine ​​specifiche. Tuttavia, i ricercatori spiegano che questo metodo può essere meno affidabile rispetto all’utilizzo della tecnologia CRISPR. Inoltre, potrebbe arrestare la produzione di proteine ​​diverse da quelle inizialmente previste.

Quindi il team ha proceduto a testare l’accuratezza del meccanismo d’azione dei farmaci utilizzando CRISPR. In un esperimento, si sono concentrati su un farmaco in fase di sperimentazione che ha lo scopo di inibire la produzione di una proteina chiamata “PBK”.

Il risultato? “Si scopre che questa interazione con PBK non ha nulla a che fare con il modo in cui uccide effettivamente le cellule tumorali”, afferma Sheltzer.


Trovare il vero meccanismo d’azione


Il passo successivo è stato scoprire quale fosse il vero meccanismo d’azione del farmaco. Per fare questo, i ricercatori hanno preso alcune cellule tumorali e le hanno esposte al presunto farmaco bersaglio del PBK in alte concentrazioni. Quindi, hanno permesso alle cellule di adattarsi e sviluppare resistenza a quel farmaco.

“I tumori sono altamente genomicamente instabili. A causa di questa intrinseca instabilità, ogni cellula cancerosa in un piatto è diversa da quella accanto ad essa. Una cellula cancerosa che acquisisce casualmente un cambiamento genetico che blocca l’efficacia di un farmaco avrà successo dove le altre sono ucciso “, spiega Sheltzer.

“Possiamo trarne vantaggio. Identificando questo cambiamento genetico, possiamo [anche] identificare come il farmaco stava uccidendo il cancro”, continua.

I ricercatori hanno scoperto che le cellule tumorali utilizzate hanno sviluppato la loro resistenza al farmaco evolvendo una mutazione in un gene che produce un’altra proteina: CDK11.

Le mutazioni significavano che il farmaco non poteva interferire con la produzione della proteina. Ciò ha suggerito che, anziché PBK, CDK11 potrebbe essere il vero bersaglio del farmaco in prova.

“Molti farmaci che vengono testati nei pazienti con cancro umano tragicamente non finiscono per aiutare i pazienti con cancro”, osserva Sheltzer. Aggiunge che se gli scienziati cambiassero il modo in cui conducono i test preclinici, potrebbero ottenere una comprensione più accurata di come funzionano i farmaci e di chi hanno maggiori probabilità di aiutare.

“Se questo tipo di prove venisse regolarmente raccolto prima che i farmaci entrassero negli studi clinici, potremmo essere in grado di fare un lavoro migliore assegnando ai pazienti terapie che hanno maggiori probabilità di fornire qualche beneficio. Con questa conoscenza, credo che possiamo adempiere meglio alla promessa di medicina di precisione “.

Jason Sheltzer, Ph.D.