Una nuova ricerca ha rivelato come l’esposizione a lungo termine al fumo di sigaretta possa alterare le cellule polmonari in modo da renderle sensibili ai fattori genetici scatenanti del cancro.

Nella rivista Cancer Cell , gli scienziati del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center di Baltimora, MD, descrivono come hanno usato esperimenti di laboratorio a livello cellulare per mappare una serie di eventi “epigenetici” che, nel tempo, potrebbero collegare l’esposizione al fumo di sigaretta ai polmoni il cancro .

Il carcinoma polmonare è una malattia in cui le cellule anomale nei polmoni crescono senza controllo e formano tumori. È il tumore più comune in tutto il mondo e ha rappresentato 1,8 milioni dei 14,1 milioni di casi stimati di cancro nel 2012, che è l’ultimo anno per le statistiche globali.

Il fumo di sigaretta è la principale causa di cancro ai polmoni e rappresenta l’85 percento di tutti i tipi.

Negli Stati Uniti, il cancro polmonare è stato responsabile del 27% di tutti i decessi per cancro nel 2011. Tuttavia, dopo essere aumentato per decenni, i tassi di cancro ai polmoni negli Stati Uniti stanno ora diminuendo, in linea con la riduzione dei tassi di fumo di sigaretta.

Il nuovo studio riguarda l’epigenetica, ovvero fattori diversi dal nostro DNA (come l’ambiente) che possono alterare il modo in cui i nostri geni si comportano. Ad esempio, i cambiamenti epigenetici possono “accendere e spegnere i geni” e decidere quali proteine ​​sono prodotte nelle cellule.

Cambiamenti epigenetici e cancro

I cambiamenti epigenetici assumono varie forme, una delle quali è la metilazione – o l’aggiunta chimica di piccoli gruppi metilici all’inizio del codice del DNA di un gene. Ciò comporta spesso la disattivazione o il “silenziamento” del gene.

Nel loro studio , gli autori spiegano che gli scienziati ora comprendono il cancro come un “processo complesso che coinvolge anomalie sia genetiche che epigenetiche” che può essere provocato “attraverso varie forme di stress “, come l’esposizione al fumo di sigaretta.

Tuttavia, notano che ciò che è meno compreso è come specifici cambiamenti epigenetici potrebbero alterare i geni chiave e la loro segnalazione e come ciò, a sua volta, si colleghi alla formazione del tumore nel carcinoma polmonare.

Per il loro studio, i ricercatori hanno sviluppato cellule bronchiali umane – il tipo di cellula che riveste le vie respiratorie dei polmoni – in laboratorio e le hanno bagnate con una forma liquida di fumo di sigaretta ogni giorno per 15 mesi.

Notano che bagnare le cellule in questo modo per questo periodo di tempo equivale a fumare da uno a due pacchetti di sigarette al giorno per 20-30 anni.

Danno e metilazione del DNA

Il team ha scoperto che dopo 10 giorni, le cellule esposte al fumo hanno mostrato maggiori quantità di danno al DNA rispetto alle cellule che non erano state esposte al fumo di sigaretta simulato.

Il danno al DNA era il tipo che si verifica in risposta a specie reattive dell’ossigeno, o radicali liberi, che sono composti contenenti ossigeno che sono noti per essere presenti nel fumo di sigaretta.

Nel periodo tra 10 giorni e 3 mesi di esposizione al fumo di sigaretta, le cellule hanno mostrato un aumento da due a quattro volte dei livelli di EZH2, che è un ormone che silenzia i geni. Precedenti lavori avevano dimostrato che questo ormone può essere un precursore di un’anormale metilazione del DNA.

Dopo il punto di 3 mesi, l’EZH2 si è stabilizzato e c’è stato un aumento da due a tre volte del DNMT1, che è un enzima che mantiene la metilazione del DNA in una varietà di geni noti come geni soppressori del tumore , che normalmente bloccano la formazione del tumore.

L’enzima stava mantenendo la metilazione del DNA nella posizione iniziale dei geni, silenziando efficacemente i geni e impedendo loro di impedire la crescita incontrollata delle cellule.

Nel periodo tra 3 e 6 mesi di esposizione al fumo di sigaretta, i livelli di EZH2 e DNMT1 sono diminuiti, ma il loro effetto sulla metilazione del DNA era ancora presente a 10 e 15 mesi.

I ricercatori hanno trovato prove di ridotta espressione in centinaia di geni, inclusi BMP3, SFRP2 e GATA4 e altri geni chiave per la soppressione del tumore.

Hanno anche riscontrato un aumento significativo – cinque o più volte – dei segnali relativi a un gene cancerogeno chiamato KRAS, mutazioni in cui si riscontrano tumori correlati al fumo.

Il tempismo dell’epigenetica può essere importante

I ricercatori osservano che non hanno trovato mutazioni o cambiamenti nel DNA sottostante nel KRAS o nei geni soppressori del tumore. Ritengono che se i geni del soppressore tumorale non fossero stati messi a tacere dall’esposizione al fumo, avrebbero potuto essere normalmente attivati ​​e arrestare l’aumento dei segnali KRAS.

Il team suggerisce che la tempistica degli eventi osservati nella sequenza in corso potrebbe essere vitale. Quando hanno inserito mutazioni nel gene KRAS nelle cellule esposte al fumo. Sono diventate cancerose solo se l’inserzione è avvenuta dopo che la metilazione era stata completamente stabilita. Cioè dopo 15 mesi di esposizione al fumo di sigaretta. Ciò non è accaduto dopo soli 6 mesi di esposizione.

Notano che ciò implica che le cellule delle vie aeree diventano sempre più sensibili alle mutazioni che innescano il cancro. Perché i cambiamenti epigenetici causati dall’esposizione al fumo di sigaretta “si accumulano nel tempo”.

Forse smettere di fumare può ridurre il rischio di cancro ai polmoni nei fumatori riducendo i livelli di metilazione del DNA, afferma il team.

Quando hanno analizzato i risultati di studi precedenti, hanno scoperto che i fumatori che non avevano toccato una sigaretta per 10 anni. Svevano livelli più bassi rispetto ai fumatori attuali del tipo di metilazione del DNA che avevano identificato nel nuovo studio.

Un’altra implicazione dello studio è che i farmaci di demetilazione possono aiutare a ridurre il rischio di cancro ai polmoni nelle persone a rischio più elevato. Ad esempio, i pazienti che hanno subito un intervento chirurgico per le prime forme di cancro.

Il team osserva che alcuni farmaci per la demetilazione sono già in fase di sperimentazione clinica, ad esempio come trattamento per una condizione pre-leucemia.

I ricercatori ritengono che i loro risultati rappresentino un passo verso la comprensione di come il fumo di sigaretta. Possa influenzare il rischio di cancro ai polmoni attraverso l’epigenetica.

Desiderano sottolineare che, poiché il loro lavoro è stato limitato al laboratorio. Ciò non significa che ciò che hanno scoperto accade necessariamente nelle persone che fumano.

“Ilnostro studio suggerisce che i cambiamenti epigenetici nelle cellule trattate con fumo di sigaretta. Tutto ciò sensibilizza le cellule delle vie aeree a mutazioni genetiche note per causare il cancro ai polmoni.”

Prof. Stephen Baylin, Johns Hopkins Kimmel Cancer Center